乐卫玛?（仑伐替尼）在韩国获准用于不可切除的肝细胞癌（HCC）的一线治疗

2018年8月29日，ng28南宫株式会社（总部位于日本东京，现任社长为内藤晴夫，以下简称“ng28南宫”）宣布，其韩国子公司已获得韩国食品药品宁静厅批准，允许将酪氨酸激酶抑制剂乐卫玛^?（甲磺酸仑伐替尼）单药用于不可切除的肝细胞癌的一线治疗。ng28南宫于2018年3月向韩国相关部分提交了这一申请。乐卫玛^?在韩国获批紧随日本之后，是该药在亚洲获得的第二个相关批准。这是近十年来韩国批准的第一个用于系统性治疗肝细胞癌的新一线疗法。

2018年3月，ng28南宫和美国新泽西州肯纳尔沃思堡的默沙东公司（在美国和加拿大称为默克）通过一个分支机构告竣了一项战略相助，在全球规模内配合开发和商业化乐卫玛^?。预计两个公司将在2018年底前在韩国开始乐卫玛^?的商业化相助。

此次获批基于REFLECT研究（304研究）的结果。REFLECT研究（304研究）是一项开放标签的III期试验，对954名患有不可切除的肝细胞癌且此前未经治疗的患者进行了研究。统计数据证实，与标准比照组的索拉非尼（Sorafenib）相比，此试验通过对仑伐替尼组非劣效性的统计确认，证明了仑伐替尼在总生存期（OS）^*1方面的治疗效果，并且在无进展生存期（PFS）^*2和客观缓解率（ORR）^*3方面具有显著统计学优效性。

REFLECT显示仑伐替尼抵达了主要研究终点，通过比照索拉非尼的非劣效性统计确认，证明了在OS方面的治疗效果。接受仑伐替尼治疗的患者中位OS为13.6个月，使用索拉非尼治疗的患者中位OS为12.3个月（危害比（HR）：0.92；95 %置信区间（CI）：0.79 – 1.06）。OS剖析凭据统计剖析计划中的预先划定进行，仑伐替尼组爆发351次事件，索拉非尼组爆发350次事件。关于次要疗效终点，凭据基于mRECIST标准的独立影像审查，与索拉非尼相比，仑伐替尼显示出统计学上显著的优效性，中位PFS：仑伐替尼?7.3个月比照索拉非尼3.6个月（HR：0.64；95 % CI：0.55 – 0.75；p < 0.0001）和ORR：仑伐替尼?41 %比照索拉非尼12 %（p < 0.0001）。接受仑伐替尼治疗的患者中最常见的五种不良反应是高血压、腹泻、食欲减退、体重下降和疲劳，这与仑伐替尼已知的副作用一致。

肝癌是全球第二大癌症相关死亡原因，2012年统计数据显示，该统计年度全球约有75,0000人死于该病，约有78,0000例新确诊病例，约莫80%的新病例爆发在亚洲地区¹。肝细胞癌占肝癌总人群的85% – 90%。不可切除的肝细胞癌的治疗计划有限，且极难治疗，因此需要开发新的治疗要领。

乐卫玛^?已在包括美国、日本、欧洲、亚洲在内的50多个国家获批用于治疗难治性甲状腺癌，并在包括美国和欧洲在内的凌驾45个国家获批与依维莫司联适用于肾细胞癌的二线治疗。

自乐卫玛^?最初上市以来，已有1万多名患者接受了乐卫玛^?的治疗，该药物已在全球50多个国家获得了批准。自2018年3月在日本被批准肝细胞癌适应症以来，约有3000名肝细胞癌患者已接受乐卫玛^?治疗。

ng28南宫将肿瘤领域视为要害治疗领域，努力研发有可能治愈癌症的革命性新药。同时，公司致力于同默沙东公司相助开发乐卫玛^?的潜在临床效益，为满足世界各地的癌症患者、患者家属及医疗从颐魅者的多样化需求并提高他们的福祉继续孝敬力量。

^*1?总生存期（OS）：从癌症治疗开始到因任何原因死亡的时间。该变量不考虑死因是否为癌症。

^*2?无进展生存期（PFS）：PFS是从癌症治疗开始到疾病进展的时间，或因任何原因导致死亡的时间（以较早者为准）的客观确认时间。

^*3?客观缓解率（ORR）：ORR是指经影像学诊断，肿瘤完全缓解（肿瘤消失）比例与肿瘤部分缓解（肿瘤体积减少凌驾30%）比例之和。

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[编者按]

1.关于乐卫玛^?（甲磺酸仑伐替尼）

乐卫玛^?由ng28南宫独立研发，是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，具有新的受体结合模式，除了其他与通路相关的RTKs（包括血小板衍生生长因子（PDGF）受体PDGFRα；KIT和?RET）加入肿瘤血管生成、肿瘤进展和肿瘤免疫的改良之外，还选择性地抑制血管内皮生长因子（VEGF）受体（VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3）和成纤维细胞生长因子（FGF）受体（FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4）的多项运动。

目前，ng28南宫已在包括美国、日本、欧洲和亚洲在内的50多个国家获批将乐卫玛^?用于治疗难治性甲状腺癌。别的，ng28南宫还在包括美国和欧洲在内的凌驾45个国家获批将该药与依维莫司联适用于肾细胞癌的二线治疗。在欧洲，该药以Kisplyx为商品名上市用于治疗肾细胞癌。

别的，乐卫玛^?已在日本、美国和欧洲被批准作为肝细胞癌的治疗要领。ng28南宫已在中国大陆（2017年10月递交申请，2017年12月被授予优先审评审批资格）、中国台湾（2017年12月）以及其他国家提交了将该药适应症扩展至包括肝细胞癌的申请。

值得注意的是，关于不可切除的肝细胞癌患者，乐卫玛^?的剂量确定依据患者的体重（患者重体60公斤或以上12 mg、患者体重低于60公斤8 mg）；建议剂量和剂量调解见完整处方信息。

2.关于ng28南宫和默沙东的战略相助

2018年3月，ng28南宫和美国新泽西州肯纳尔沃思堡的默沙东公司通过一家子公司展开了一项关于乐卫玛^?（仑伐替尼）的全球联合开发和联合商业化的战略相助。凭据该协议，两家公司将配合开发乐卫玛^?并实现商业化，包括单药疗法以及与默沙东的抗PD-1药物KEYTRUDA（Pembrolizumab）的联合疗法。除了正在进行的联合临床研究外，双方还将联合提倡新的临床研究来评估乐卫玛^?/KEYTRUDA联合疗法在6类癌症的11个潜在适应症中的疗效，以及针对另外6类癌症的篮子试验。

3.关于REFLECT研究（304研究）

REFLECT是ng28南宫进行的一项大型（N = 954例）III期、随机、多中心、开放标签非劣效性研究，比较仑伐替尼和索拉非尼作为一线系统疗法治疗不可切除的肝细胞癌的有效性和宁静性。20个国家154个研究中心的患者被随机分派，凭据体重（≥60 kg或< 60 kg）（n = 478例）每天服用一次12 mg或8 mg仑伐替尼，或每天服用两次400 mg索拉非尼（n = 476例）。治疗连续至疾病进展或泛起不可接受的毒性。这项研究的主要终点是总生存期，首先测试比照索拉非尼的非劣效性，然后是优效性。REFLECT显示仑伐替尼抵达了主要终点，通过比照索拉非尼的非劣效性统计确认，证明了仑伐替尼在OS方面的治疗效果。接受仑伐替尼治疗的患者中位OS为13.6个月，使用索拉非尼治疗的患者中位OS为12.3个月（危害比（HR）：0.92；95 %置信区间（CI）：0.79 – 1.06）。

别的，仑伐替尼在PFS和ORR的次要研究终点方面显示出显著统计学优效性，这一点已被盲法独立影像审查（IIR）所证实。

与索拉非尼相比，仑伐替尼的中位PFS增加了一倍：依据基于mRECIST标准的盲法独立影像审查，7.3个月比照3.6个月（HR：0.64；95 % CI：0.55 – 0.75；p < 0.0001），依据RECIST 1.1标准，仑伐替尼?7.3个月比照索拉非尼3.6个月（HR：0.65；95 % CI：0.56 – 0.77）。仑伐替尼的ORR显示是索拉非尼的近3.5倍：依据基于mRECIST标准的盲法独立影像审查(比值比：5.01，95% CI=3.59 – 7.01；p < 0.0001)划分为40.6 %（95 % CI：36.2 – 45.0）（完全缓解（CR）= 2%（n = 10例）、部分缓解（PR）= 38%（n = 184例）比照12%（95 % CI：10 – 16）（CR = 1%（n = 4例）、PR = 12%（n = 55）,依据RECIST 1.1标准（比值比：3.34，95% CI=2.17 – 5.14；p < 0.0001），仑伐替尼19%（95% CI：15.3-22.3）比照索拉非尼6.5%（95% CI：4.3-8.7）。

别的，与索拉非尼相比，仑伐替尼的中位进展时间（TTP）是索拉非尼的两倍：依据基于mRECIST标准的盲法独立影像审查，7.4个月比照3.7个月（HR：0.60；95 % CI：0.51 – 0.71；p < 0.0001），依据RECIST 1.1标准，仑伐替尼7.4个月比照索拉非尼3.7个月（HR：0.61；95 % CI：0.51 – 0.72；p < 0.0001）。

REFLECT试验的结果宣布在《柳叶刀》2018年第391期（10126期）、第1163-1173期（2018年2月9日在线宣布）。

4.关于不可切除的肝细胞癌

肝癌是全球第二大癌症相关死亡原因，2012年统计数据显示，该统计年度全球约有75,0000人死于该病，约有78,0000例新确诊病例。区域差别很大，约莫80%的新病例爆发在亚洲地区，包括中国和日本。肝细胞癌占肝癌总人群的85% – 90%。肝细胞癌与慢性肝病相关，尤其是肝硬化。肝硬化的主要原因包括乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒。然而，凭据最近的视察，非乙型/非丙型肝细胞癌呈上升趋势。手术是治疗的首选计划，但关于患有不可切除的肝细胞癌的患者，不适合进行潜在治愈性治疗干预，包括肝移植，手术切除和肿瘤消融（通常为射频消融或冷冻治疗），或不适合肝动脉化疗栓塞术（TACE）的患者，治疗计划有限，预后较差。

¹?GLOBOCAN2012：Estimated Cancer Incidence，Mortality and Prevalence Worldwide in 2012. http://globocan.iarc.fr/
KEYTRUDA^?是默沙东子公司Merck Sharp & Dohme Corp的一个注册商标。

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